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    技术装备
    喊出“挣传统工艺挣不到的钱”!他用20年布局构建一个制药工艺技术帝国
    发布时间: 2020-09-24     来源: E 药经理人

     “做传统工艺做不了的反应、挣传统工艺挣不到的钱、省传统工艺省不下的资源、解决传统工艺解决不了的问题!”面向行业许下豪言壮语的背后,是凯莱英20余年在工艺变革上沉淀、革新、进化之后的底气,也是其布局下一个20年所依赖的最重要的资本。

    连续性生产工艺的春天来了!

    2020年8月7日,美国总统特朗普签署了一项行政令,其中包括一项旨在鼓励使用连续工艺制造药物的规定,很快吸引了来自华尔街的关注。这项规定要求FDA发布有关先进制造技术开发建议的指南,明确对于连续性工艺技术的支持。而在此前,由于该项技术成本高昂,制药商一直不愿意对其进行投资。

    尽管远隔重洋,但消息很快也传回到国内医药市场。很快,有投资人就开始通过各种途径找到凯莱英医药集团董事长兼CEO洪浩。在过去20年的中国医药产业市场中,洪浩是第一个在行业积极推广连续性工艺技术,并成功将其应用在raybet12商业化生产上。

    而当时行业还不知道的是,就在特朗普这项行政令签署之前不久,凯莱英已经做好了准备继续在海外连续性工艺技术上布局。根据事后的上市公司公告,凯莱英以700万美元的资金,认购Snapdragon Chemistry18.18%股份。

    这是一家位于美国波士顿的在连续性工艺基础研究、自动化控制和设备设计等方面都有突出表现的技术型公司,为欧美大型制药公司和中小创新药公司提供创新药原料药连续性工艺生产的路线开发、设计和工艺优化服务。而这起交易亦是凯莱英自成立以来为数不多的外部股权投资。

    在这样一个时间点进行这样一起交易,凯莱英的动作就像是精准预测到了连续性工艺的春天已经到来。带着这样的好奇,2020年9月,E药经理人在凯莱英天津总部对洪浩进行了专访。接近3个小时的时间里,洪浩用了大概两个半小时只讲一件事,即凯莱英的连续性工艺技术。介绍过程中,一张PPT引发了我们的好奇:一个连续性生产工艺装置,相当于8台3000L反应釜!

    而洪浩紧随其后的发言更是“语出惊人”:连续性工艺,就是要做传统工艺做不了的反应、挣传统工艺挣不到的钱、省传统工艺省不下的资源、解决传统工艺解决不了的问题!

    在绝大部分医药企业家都在讲最火热的靶点、最前沿的联合用药以及最成功的商业模式的时候,洪浩所提出的振聋发聩的“宣言”显得有些格格不入。

    过去多年来,医药行业从业者谈论的主题,逐渐从仿制药的未来,过渡到谈仿创结合的新机遇,又发展至如今不谈一下first-in-class/best-in-class都不好意思说自己是医药人。而私下里大家谈的话题,也从过去的营销为王,逐渐过渡到创新为王,一直到现在在带量采购、医保谈判等政策背景下,医药逐渐趋向微利时代的“生存为王”。但一直鲜有人从制药工艺的角度发出声音,提醒大家制药工业中最基本的环节已经几十年没有发生过革命性变化。

    面临新的生存压力,行业开始关注,如何在提升产品质量的情况下,最大幅度节省成本?人们开始思考,如何在保证产量的情况下,尽最大可能提高收率、减少三废?但此时仍然鲜有人意识到,所谓拼质量、拼成本、拼产量,归根到底,拼的是技术,是工艺。

    “挣传统工艺挣不到的钱。”面向行业许下豪言壮语的背后,是凯莱英20余年在工艺变革上沉淀、革新、进化之后的底气,也是其布局下一个20年所依赖的最重要的资本。


    凯莱英医药集团董事长兼CEO洪浩

    01 专注化药工艺革命的20年

    必须要承认的一点是,相当长一段时间以来,制药行业的确并不那么重视工艺。尤其是产业界也严重低估了生产工艺的技术要求。具体体现出来,就是制药工业普遍看不起“代工”生产的CMO。

    洪浩所在的凯莱英也一度深受其扰。成立于1998年的凯莱英,一直到2017年召开股东大会时,还有投资者请洪浩就行业将凯莱英比作“医药界的富士康”发表评论。洪浩仍不厌其烦的解释:不要简单的把CDMO企业当做一般的代工企业,高端的原研新药原料药、中间体,尤其是制剂的生产工艺,是技术难度非常大的行业,门槛非常高。实验室研发出来的新药与能够工业批量生产是完全不同的两个概念,更不要说减少三废排量、绿色生产工艺等等。(详见:E药经理人2018年4月刊封面文章《中国市场对凯莱英CDMO价值认知迟到了二十年》)。

    但好在到现在,已经很少有人再会对凯莱英发出这样的疑问,以及报以这样轻视的态度。因为越来越多的案例开始印证,凯莱英作为CDMO企业,其中“D”的含金量。

    例如凯莱英曾经帮助某国际制药巨头提供临床用药定制生产服务,在成功解决反应过程中安全隐患的前提下,将新药上市的时间大幅缩短8个月。

    具体来说,如果按照传统批次反应的生产工艺,这样一个订单的生产周期应该在10个月左右,且反应过程中会生成高毒性的副产物氟化氢气体,不仅生产中需要佩戴严格劳动保护装置,关键是对常规反应釜腐蚀严重,从实验室到规模化生产的放大十分困难。而凯莱英通过重新设计,不仅将反应风险直接降低至零,同时生产周期缩短至2个月,连续性反应工艺过程中产生的三废也大幅降低80%。

    而其所依赖的技术,就是凯莱英在过去摸索了10余年的连续性生产工艺技术。2005年,韩国一家名叫SK的公司,凭借着此前在石油领域积累的经验,将连续性工艺技术应用到了3-羟基四氢吡喃这一化合物的合成上,成功的在行业普遍成本控制在800-1000美元一公斤的情况下,将成本骤减至200多美元一公斤。这给洪浩留下了深刻的印象,随后便开始深入研究连续性工艺技术在化学制药工艺上的应用。

    这对洪浩来说既是在商业上的探索,也更是在学术上的挑战。这是因为洪浩本就是科班出身的化学家。作为恢复高考后的第一批学生,洪浩于1977年考入中国华西医科大学药学院,此后又相继在中国医学科学院拿到了有机化学硕士以及药物化学博士。赴美攻读博士后以及在制药工业界工作之后,洪浩在1992年到1994年的三年时间连续在《美国化学会志》《美国有机化学》等顶级期刊上发表了三篇喜树碱合成的论文。其利用不对称合成的原理,将原本繁杂的步骤逐渐缩减至10步、9步,最后减至6步,成为利用商业化原料全合成喜树碱的最短路线。

    但实际上,成本的缩减只是其中一方面,在最早开始尝试连续性工艺的时候,洪浩看重更多的是连续性工艺在处理高能化合物易燃易爆问题上的突出表现。而大幅度降低成本,提高收率,减少三废则是经过多年摸索、普遍应用后才领悟到的更为亮眼的优势。

    举个最简单的例子,当时许多常规化学反应可能用到的臭氧这一化学物质,在空气或水中会慢慢分解成氧气。而由于分解时会释放出大量热量,所以当氧气含量在25%时,就很容易发生爆炸。

    “所以此前国内做臭氧氧化的反应时,一般都是用1000L的小反应釜,装大概三分之一的量,然后小心翼翼的搅拌。”在接受E药经理人采访时,洪浩提及,一般对于一些可能会发生高能反应的物质来说,通常会采取低温处理,因为温度越低,物质往往就越稳定。这就使得温度的控制需要特别严格。

    诸如此类的情况洪浩处理的实在太多,类似的物质也不计其数。而连续性工艺则能在很大程度上解决这种“安全性”的问题,并且同时来解决稳定、高效、环保等多方面的问题。这是因为本质上来说,连续性工艺将此前的“串联”反应改成了大量的“并联”反应。举个例子来说,相较于传统的在反应釜中反应,连续性工艺技术下,各类化学物质实际上是在一个一个的2到3毫米直径的“毛细管”中反应,这种“毛细管”中通过加压自然产生的湍流,变成了最好的“搅拌器”,再经过各种通路的设置,使得每一个“毛细管”中都有十分高效的反应在发生,这样大量的“毛细管”中同时反应,最终汇集到一个地方,完成最终的生产。

    仍然以凯莱英的连续性臭氧氧化技术为例,其本质上是通过物料和臭氧气体在柱状反应器中短时间微量逆流接触和反应,从根本上消除因臭氧积聚造成的安全隐患。反应结束后,剩余氧气还可循环用于生成臭氧,有机溶剂循环利用,使用量可减少90%以上,三废产生量降低75%,避免了常规反应的能源消耗,从而达到低碳、环保的目的。


    凯莱英全连续性反应实验室

    类似的连续性工艺技术,凯莱英用了将近20年不断在研发、完善。而这种技术也给凯莱英带来了巨大的现实收益。例如很多此前做不了的反应,现在能做了;此前速度慢的反应,现在可以快速进行;而此前十分危险,需严格控制生产条件的一些反应,现在则变得很安全。

    对应的则是凯莱英逐年上涨的业绩,以及一路向好的市值表现。2020年年中报显示,报告期内凯莱英实现营业总收入12.66亿元,同比增长15.81%; 归属于上市公司股东的净利润3.16亿元,同比增长37.63%;而截至发稿日,其总市值已经超过了550亿元人民币。

    02 中国制药工艺变革,道阻且长

    “说句难听的话,大部分中国制药企业现在所用的技术,仍然还是国际上四五十年代甚至是三四十年代所用的技术,连60年代的技术都不多见。”

    这是不久之前,E药经理人和行业一位制药工业领域的资深人士进行对话时,所获得的信息。言辞之间,不难听出背后近乎于“恨铁不成钢”似的无奈。

    洪浩对此倒没有如此悲观,但也绝不乐观。因为的确不少国外多年前已经成熟并广泛运用的技术,在目前的中国制药工业中仍然大行其道。而之所以如此,一方面在于中国的制药工业确实在一定程度上本来就落后于世界先进水平,二来对于制药企业而言,工艺技术的改进并非是一个简单的决定。

    首先工艺的变更有可能直接关系到一个raybet12的注册情况,其次工艺的改进也往往直接意味着资金投入的大量增加,但要命的是这种投入却不一定能够快速看到效果,甚至是只有一次性的效果产出。因为每一个raybet12可能都有不同的工艺要求,如此一来,对于制药工业来说,在工艺改革上进行投入的性价比就显得不那么高。而随着越来越多CMO公司的出现,大量的制药企业也越来越倾向于将生产外包给CMO机构。如此一来,自己就更失去了做工艺改进的动力。

    但即便是对于CMO机构来说,能够在技术上进行颠覆性突破的,也仍然是少数。除了需要的大量资金投入以及化学、化工工程和设备三个团队必不可少的密切配合之外,是否有足够的魄力也是影响最终结果的一个重要因素,例如,是否愿意在二期临床以前就介入工艺的环节。

    “很多人认为,在二期试验以前就开始搞工艺,那是大傻瓜。”洪浩告诉E药经理人。这是因为临床试验毕竟有很大可能的失败率,一旦失败,所有前期投入都可能付诸东流,因此鲜少有人尝试。

    但从凯莱英的动作上来说,洪浩在多年前开始持续投入连续性工艺技术,其实恰恰就是跟这一点因素逆势而动。

    第一,凯莱英敢于在早期时就介入。“制药工艺最大的问题,是在新药审批的时候需要一起进行,所以如果在前面做一期、二期临床用药的时候没有用到新技术,那到后面就来不及了。我们做的最大事情是什么?就是从早期临床就开始介入,等到三期临床要申报的时候,我这个技术也成熟了,到时候跟它一起申报就可以了。”

    那么,如上所说,凯莱英不怕失败吗?不怕。从对于早期临床开始介入来看,洪浩带领下的凯莱英和其他的公司来说,最大的区别可能在于凯莱英是真的下决心走这样一条道路。这就决定了其能够忍受一次、两次的投入失败。但从长期来看,这恰恰是凯莱英收获巨大回报的原因。不同于制药工业,作为CDMO的一个好处是,即便这个项目失败了,总也有经验可以用在下一个项目上;甚至在这个项目上失败了,但放在另一个项目上就有可能成功。而这种多年以来通过不断积累、试错而为公司所积聚的能量,越来越成为凯莱英的一座护城河。后来者想要居上,远非那么简单。

    第二,凯莱英敢于做大量的研发投入并且组建一支“精兵队伍”。目前,凯莱英拥有的国内外顶尖专家顾问团队,已组建了“凯莱英科学顾问委员会(BSA)”与“凯莱英发展战略专家委员会 (BDSA)”,其中不乏诺贝尔化学奖得主、著名研究所教授、跨国制药企业高管、国内外医药行业相关领域权威专家、学者及行业带头人。当前负责项目工艺开发的副总裁肖毅,师从2001年诺贝尔奖得主野依良治教授,并且在美国默沙东和BMS的工艺部门分别有10年和13年的工艺研发经验。

    更关键的是,洪浩并没有将连续性工艺作为凯莱英的唯一技术优势。电化学、光化学、生物酶催化、高通量筛选等,都与连续性工艺相辅相成,成为构建凯莱英技术帝国的重要组成部分。

    例如电化学,此前凯莱英就联合美国斯克利普斯研究所和美国辉瑞公司共同开发了一项工艺,用镍作为廉价催化剂参与反应,从而极大帮助了全球各大制药公司减少了贵金属钯的使用,从而大幅降低成本。要知道,钯的价格曾经一度突破10400人民币/盎司,而镍的价格仅为40人民币/盎司。

    03 下一个时代拼的是工艺

    步入2020年,中国的制药工业已然走到一个关键阶段。应该说,自从2015年药监改革以来,一直到国家医保局成立,中国医药产业的发展方向已经十分清楚。

    第一是质量要好。

    在这一逻辑上,仿制药质量与疗效一致性评价的进行是一个极具说服力的例子。开始时大多数仿制药企业仍纷纷观望,以为又是一场“雷声大雨点小”的面子行动,但直到未通过仿制药一致性评价的企业开始真正失去市场空间与生存可能时,不少企业才真正慌乱了,但为时已晚。

    另一方面,药监部门开始的对于境外raybet12生产基地的现场核查也在说明问题。这一点,美国FDA做的尤为严苛。“FDA对于制剂的生产要求其实很严格。很有意思的是,有的时候FDA在做现场核查时,看到GMP车间里面有工人在推着车走路,检查官会在外边主动向其摆摆手,像是在打招呼。有的时候里面的人看到后也会摆摆手回应。但这一摆手,审查就会被扣分。为什么?因为摆手会带动产生静电,就会造成样品质量不好。”在接受E药经理人采访时,洪浩笑谈到,这种事情时有发生,但归根结底是对质量的检查。

    第二,速度要快。

    应该说,在中国Biotech刚刚兴起的几年时间内,实际上中国的新药研发持续经历了很长时间的“空中楼阁”阶段。为什么?因为彼时绝大部分企业还都在研发阶段,尚未进入新药真正上市以及商业化的阶段。但如今,一批龙头biotech公司都开始迎来了自己商业化的产品,这就意味着原来仅需要完成实验室级别的产能如今已经完全不够用了。摆在创新药企面前的是三个问题:第一,raybet12如何能快速的生产出来?第二,raybet12如何能高质量的生产出来?第三,从实验室到产能放大,这一过程中如何规避掉种种风险?

    而这恰恰是像凯莱英这样的CDMO公司最擅长的事。在帮一家本土明星新药公司做NDA申报时,凯莱英凭借着在各环节上的丰富经验积累,成功的将原本需要3个月左右的现场核查,缩短至了30天,从而大大加快了新药的上市步伐。

    第三,成本要低。

    当前已经可以看得很清楚,针对原研药的医保谈判、针对仿制药的带量采购,都在说明成本在未来会是决定企业市场胜负乃至生死存亡的关键指标。

    如何降低成本?显然过往的一些简单粗暴的操作并不可取,蜀中苹果皮事件的教训至今还在每个医药人耳边回响。

    第四,污染要小。

    随着各地对于环保的要求越来越高,一些很容易产生三废,或者是没有能力处理好三废的制药企业实际上受到了很大程度上的限制。谁能够处理好这个问题,一定程度上谁就掌握了市场的主动权。

    因此,相较于营销变革、创新变革来说,工艺变革同样是一件必然要进行的事情。

    “未来20年将是属于工艺的时代。”对此,洪浩显然很有信心。